邯郸中医皮肤病医院 刘荣

银屑病性关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病。对大多数患者而言，本病是一种进行性、致残性的关节病[1]。早期、及时和有效的药物治疗可以阻止关节损害的加重，这对改善预后、提高患者生活质量有重要意义。除了维A酸类药物，治疗PsA的药物大多数是借鉴类风湿性关节炎的治疗经验。目前缺乏对这些药物治疗PsA疗效的系统评价。治疗PsA一线药物主要为非甾体类抗炎药（NSAIDs）；二线药物是一些缓解病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs），包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢素等。随着对PsA发病机制研究的深入，生物制剂的应用为治疗PsA提供了新的手段，现将系统治疗PsA的药物综述如下：

一、非甾体类抗炎药
非甾体类抗炎药常可控制轻症的PsA，是目前治疗该病的一线药物[2]。该类药物并不能阻止关节病变的进展。最近一项为期4周的随机双盲对照实验，应用尼美舒利（nimesulide）和安慰剂治疗80例PsA患者，分为4组（尼美舒利100mg/d、200mg/d、400mg/d和安慰剂组）， 76例患者完成该实验，结果：尼美舒利能减轻关节的肿胀、疼痛和晨僵；但200mg/d、400mg/d两组疗效与另外两组比较有统计学意义（p<0.05）；副作用轻微；患者PASI和血沉无明显变化；作者认为采用尼美舒利200-400mg/d治疗银屑病性关节炎是安全有效的[3]。

二、缓解病情的抗风湿药
该类药物较NSAIDs发挥作用慢，但可调节病人异常的免疫功能。尽早使用该类药物可能有改善和延缓病情进展的作用[4]。该类药物主要用于对非甾体类抗炎药疗效不佳的严重和进展性PsA患者，特别是多关节炎型[2]。可单独使用或联合用药。
（一）甲氨蝶呤（MTX） MTX最常用于有破坏性的或严重的PsA，对银屑病皮损和关节病变均有显著疗效，并且可与其它的DMARDs合用（如柳氮磺胺吡啶或环孢菌素）以增加疗效，毒副作用增加并不显著。Pipitone等[2]对2002年11月前该药治疗PsA的文献进行Meta分析，仅有2篇为随机对照研究（共58例）：其中有一项研究应用MTX 1—3mg/kg静脉冲击疗法，因其毒副作用不能耐受，该疗法目前已经弃之不用；另一项研究采用多中心前瞻性的随机双盲对照实验方法（n=37例），口服MTX 7.5—15mg/w治疗PsA有效。Pipitone等的结论：应用MTX治疗PsA大多数是经验性的，而不是在严格设计的随机对照研究基础上的[2]。
（二）柳氮磺胺吡啶（SSZ） SSZ能减轻活动性外周关节炎患者的关节疼痛、肿胀和晨僵[2]。可消除银屑病的部分皮损和改善甲损害。也有该药治疗PsA 关节损害无效的研究报道[5]。一般用量为：2000mg/d，目前还不清楚SSZ的剂量是否决定其临床疗效（如大剂量取得更好的疗效）。不良反应较为常见，有时出现轻度的恶心、呕吐、腹泻等症状，严重时患者因不能耐受而停用该药。
（三）环孢素（CsA） CsA治疗银屑病皮损和关节病变均有效，是活动性PsA的二线治疗药物。Raffayova等在一项开放式研究中观察到，给予CsA治疗10周后开始有效，对活动性关节炎最好的疗效是在治疗18周后，最小的有效维持剂量是3.26 mg/kg.d [6]。一项为期2年的开放式研究表明：CsA可以控制外周型关节炎的放射线学进展，但缺乏足够样本的随机对照实验研究[7]。CsA的肾毒性限制了它的应用，只限短期用于重症且对MTX 或SSZ反应不佳的PsA患者。
（四）其它药物  除上述药物外，治疗PsA的药物还包括：抗疟药、金盐制剂、来氟米特（Leflunomide）、硫唑嘌呤（Azathioprine）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、氟达拉宾(Fludarabine)等。对MTX或SSZ治疗抵抗或不能耐受者可以考虑这些药物。抗疟疾药、金盐制剂的疗效尚不能肯定；Liang等用来氟米特治疗11例顽固性PsA（均为对称多关节炎型），开始治疗的前3天，100mg/d,后改为20mg/d,3个月后，疗效明显[8]；霉酚酸酯治疗6例PsA伴有皮损的患者，仅1例获得改善[9]；氟达拉宾（fludarabine）治疗7例顽固性PsA，有3例达到美国风湿协会标准（ACR20），对照组8例无改善（P=0.08）[10]。这些药物缺乏随机对照研究或样本偏少。
MTX、SSZ和CsA是最常用于治疗PsA的缓解病情的抗风湿药物，对活动性外周型关节炎有效，对脊柱炎型关节炎无效，而且尚无对照研究证明DMARDs对阻止放射线学进展有效[4]。长期应用这些药物有明显的不良反应 。Ujfalussy 等通过对PsA（n=104）和类风湿性关节炎（n=104）比较应用DMARDs后不良反应的发生率，认为PsA组易发生药物毒性反应（P=0.0023）[11]。Pipitone等指出：由于PsA分类尚不确切、疗效判定方法的不一致、缺乏随机对照的实验研究等原因，DMARDs仍需要大量的临床实践才能明确其在治疗PsA中的地位[2]。

三、维A酸类药物
早在80年代， Hopkins等曾进行一项双盲对照治疗试验，用阿维A酯（etretinate, RO-10-9359）治疗20例PsA患者，结果证明该药有效。Ciompi 等应用阿维A酯治疗15例PsA患者，年龄在42～74岁之间，其中有4例因阿维A酯的皮肤黏膜方面的副作用而停用。其余11例，剂量50mg/d，2周后改为25mg/d继续治疗。每月复诊时对患者的握力、Ritchie关节指数、疼痛和皮损进行评估。结果：11例患者关节肿胀、疼痛减轻，并且疾病活动指标如血沉及C-反应蛋白在治疗过程中逐步好转[12]。有文献表明：维A酸类药物治疗PsA有效，疗效可能不如MTX或CsA。有时其不良反应也限制了该类药物的临床应用。

四、生物制剂
部分PsA患者对NSAIDs、DMARDs或两类药物合用反应不佳，或关节病变继续恶化时，这就需要更有效的治疗药物。随着对银屑病和PsA发病机制的深入研究，发现细胞因子在关节炎中起着重要作用，如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素-1（IL-1）等。一些具有靶位特异性的生物制剂开始在临床上应用，特别是TNF-a拮抗剂依那西普和英利昔单抗，所有的研究均证明它们治疗PsA有显著而持久的作用。
（一）依那西普（etanercept ，Enbrel）一种由人p75 TNF 受体与人IgG1 的Fc部分组成的融合蛋白。该药与TNF结合，阻断TNF与其细胞表面的受体结合从而发挥抗炎作用。美国食品与药品管理局批准PsA为其治疗适应症。在一个双盲随机对照研究中[13]，60例对NSAIDs治疗反应不佳的活动性PsA和银屑病患者分成治疗组（30例）和安慰剂组（30例）。治疗组每周两次皮下注射该药（25mg/次），12周后结束。按银屑病性关节炎反应标准（PsARC）判断，治疗组明显优于安慰剂组，其中关节积分好转87%，而安慰剂组仅23%；美国风湿协会标准（ACR20和ACR50）好转率分别为73%，13%和50%，3%；两组治疗效果与同时应用的MTX 无关（14例/组）。上述作者随访观察9个月（n=58例），其疗效仍可维持,并可使部分原来应用的MTX 或糖皮质激素的患者减少用量或停用 [14]。随后的Ⅲ期证实实验（n=205）结果显示：该药治疗PsA 有显著疗效，且耐受性良好。另外有研究，在为期3个月或6个月治疗后观察，单用依那西普治疗的患者中59%-75%达到ACR20，与MTX合用者中有71%达到ACR20；而对照组（安慰剂）分别为11%-14%和27%[15]。该药显著改善关节炎的症状和体征，阻止病变进一步恶化，延缓早期关节病变的放射线学进展[16]。
（二）英利昔（infliximab,Remicade）：是一种鼠-人嵌合的抗TNF-a的IgG1抗体，特异性地结合TNF-a，阻断TNF-a与其受体结合，从而发挥强大的抗炎作用。在一项开放式研究中，10位PsA患者接受英利昔单抗治疗（5mg/kg），均在0，2，6周分别静脉给药1次，个别病人10周后再次给药，54周后有6名患者保持很好的疗效（ACR70 ），认为该药治疗PsA是安全有效的，而且耐受性良好 [17]。Provenzano,G等报告12例对传统DMARDs治疗抵抗的严重PsA患者，应用英利昔单抗后明显好转[18]。但Feletar等最近的一项为期12月的开放式研究中，16例对DMARDs治疗抵抗的PsA患者，经用英利昔单抗14周后皮损改善明显，PASI积分下降（P=0.001），54周时肿胀关节计数（swollen joint count ,SJC）改善（P=0.01），而活动性炎性关节计数（actively inflamed joint count ,AJC）无明显变化，作者认为英利昔单抗的有效性尚不确定[19]。以往研究英利昔单抗治疗PsA的样本量较小，尚无随机对照实验的研究结果。英利昔单抗的不良反应有：严重的过敏反应，肝毒性等。
（三）其它药物  Kraan等试用阿法赛特（Alefacept）7.5 mg/w治疗11例PsA，12周后64%的患者取得一定疗效[20]。Utset 等用huOKT3γ1(ala-ala)治疗7例PsA，其中6例获得好转[21]。Anakinra为一种重组人白介素受体抗体（IL-1RA）已被美国食品与药品管理局批准用于中、重度活动期类风湿性关节炎的辅助用药，能使关节间隙变窄和侵蚀得到改善，减缓关节炎的放射学进展，该药将来可能被用于PsA的治疗[22]。
在应用生物制剂之前，没有药物能够阻止PsA放射线学的进展。有些生物制剂已经取得了令人满意的疗效，但这类制剂的近期和远期安全性仍需继续观察。

PsA的治疗多需要长期用药。在制定治疗方案时，要充分考虑患者的临床分型、严重程度、疗效/价格比、药物不良反应等诸多因素。在选择治疗药物时，医患双方要权衡利弊，特别是关节病变进展恶化和药物的不良反应这两种危险，然后做出选择。尽管目前没有药物能够治愈PsA，但可以使绝大多数患者获得显著的临床改善。随着对PsA发病机理和对药物研究的不断深入，会出现更多安全有效的药物，生物制剂是今后药物研究与开发的一个方向。

                                              邯郸市中医皮肤病医院   刘荣